免疫療法“將病人從鬼門關(guān)上拉回來”
隨著精準(zhǔn)醫(yī)療概念的提出，免疫治療在腫瘤治療中的作用及與腫瘤基因突變之間聯(lián)系的研究得到越來越多的關(guān)注。不久前在ASCO2015大放異彩的PD-1藥物讓業(yè)界將目光再次聚焦在免疫治療上，南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤中心李愛明主任表示，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對抗癌細(xì)胞能力的新型藥物有可能是近年來最大的醫(yī)學(xué)進(jìn)步之一，它能將病人從鬼門關(guān)上拉回來，延長數(shù)年的壽命，“它是人類攻克癌癥的最為可行的辦法。”
免疫療法“將病人從鬼門關(guān)上拉回來”
腫瘤生長的基礎(chǔ)——免疫功能缺陷
研究證實，腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子，導(dǎo)致免疫細(xì)胞識別或殺傷腫瘤細(xì)胞能力低下是腫瘤形成的重要原因，而免疫療法的目的就是提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性、激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，并應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長。
李愛明介紹，從1980年開始提出細(xì)胞因子、LAK細(xì)胞，到1990年的CIK細(xì)胞，再到2010年CAR-T細(xì)胞、γδT細(xì)胞、腫瘤疫苗，免疫治療一直是腫瘤研究的重要方向。
目前腫瘤免疫療法有哪幾種？
根據(jù)不同機(jī)理療法應(yīng)用的時間先后排序，主要包括非特異性免疫刺激、免疫檢驗點單抗、過繼細(xì)胞回輸、單克隆T細(xì)胞受體療法、CD47單抗等、腫瘤疫苗等。在“第九屆‘CSCO-南方’腫瘤生物治療與分子靶向治療論壇暨第十四屆全國腫瘤綜合診療新進(jìn)展研討會”上，李愛明為聽眾介紹了其中的三種。
非特異性免疫刺激：
此類療法的機(jī)理是通過刺激T細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞來加強(qiáng)抗原呈遞過程，此外抑制免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞也能夠增強(qiáng)T細(xì)胞活性。此類療法70年代興起但由于治療時間長、毒性和治療腫瘤范圍限制導(dǎo)致應(yīng)用受限。
通過刺激T細(xì)胞來增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括：白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素α（IFNα）應(yīng)用于黑色素瘤和腎癌。
通過刺激抗原呈遞細(xì)胞來增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括：Toll樣受體配體咪喹莫特用于治療基底細(xì)胞癌，卡介苗（細(xì)菌制劑）用于膀胱癌局部灌注。
通過抑制免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞來增強(qiáng)抗原呈遞的藥物包括：結(jié)合免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞IL-2受體α鏈的CD25單抗。免疫抑制劑達(dá)利珠單抗Daclizumab（羅氏，2007），地尼白介素-2（Eisai，2008）用于治療皮膚性T細(xì)胞白血病及卵巢癌，環(huán)磷酰胺治療腫瘤及自身免疫疾病。
免疫檢驗點單抗：
20世紀(jì)末隨著對抗原呈遞過程研究的深入，研究表明主動免疫治療是激活自身的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞來識別殺傷腫瘤細(xì)胞，T細(xì)胞的激活需要兩個信號：一種是細(xì)胞因子受體途徑；一種是TCR途徑調(diào)控T細(xì)胞活化，此外為保證T細(xì)胞不被過度刺激，還有調(diào)節(jié)T細(xì)胞不被過度刺激的共刺激分子，主要有CTLA4通路和PD1/PDL1通路，這種抑制性的通路也會被腫瘤劫持用來對抗免疫系統(tǒng)。通過結(jié)合正向共刺激因子的激動劑，或結(jié)合負(fù)向共刺激因子的抑制劑都可以達(dá)到提高對腫瘤的免疫殺傷作用。
已經(jīng)上市的有負(fù)向共刺激因子抑制劑CTLA4單抗Ipilimumab（BMS，2011），Ⅲ期臨床表明25%的惡性黑色素瘤患者生存期超過2年，成為黑色素瘤治療領(lǐng)域重大突破。
PD1/PDL1單抗比CTLA4單抗有更強(qiáng)的抗腫瘤作用。
過繼細(xì)胞回輸：
過繼細(xì)胞療法（ACT）主要包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞療法（TIL）、T細(xì)胞受體療法（TCR）和嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法（CAR）。其中TCR和CAR分別通過識別抗原-MHC復(fù)合物和抗原能夠特異性殺傷各類腫瘤細(xì)胞。
值得注意的是，嵌合抗原受體修飾的T細(xì)胞療法（CAR-T），從發(fā)表的小規(guī)模臨床數(shù)據(jù)來看，有些CAR-T療法完全緩解率高達(dá)60%，并且都是其他治療無效的患者。
