卵巢早衰的臨床表現(xiàn)與治療

卵巢早衰是指卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的40歲之前即閉經(jīng)的現(xiàn)象。特點(diǎn)是原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀如：潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等。

婦女的平均自然絕經(jīng)年齡為50～52歲，絕經(jīng)年齡存在著種族和地區(qū)分布的差異，但其絕對(duì)值相差不大。Coulam等總結(jié)1858例婦女的自然閉經(jīng)情況，小于40歲的POF發(fā)生率為1％，小于30歲的POF發(fā)生率為1‰。原發(fā)閉經(jīng)中POF占10～28％，繼發(fā)閉經(jīng)中POF占4～18％。徐苓等發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)婦女POF發(fā)生率為1.8％。由此可見，POF在臨床上并不少見。

最初，POF被認(rèn)為是不可逆的，因?yàn)樵缙诘难芯刻岢鲅錐SH＞40IU／L就意味著始基卵泡缺失而可導(dǎo)致永久性不孕。這種卵巢功能永久喪失的說法在以后的報(bào)道中受到挑戰(zhàn)。臨床觀察有約50％的“POF”病人會(huì)出現(xiàn)間歇性排卵現(xiàn)象，5～10％的患者在確診后有間斷的月經(jīng)恢復(fù)甚至發(fā)生自然妊娠。

臨床表現(xiàn)

由于卵巢早衰可由多種病因引起，所以其臨床表現(xiàn)也各不相同。

癥狀

1、閉經(jīng)分為原發(fā)閉經(jīng)和繼發(fā)閉經(jīng)，繼發(fā)閉經(jīng)發(fā)生在40歲之前。通過對(duì)大樣本的POF患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)閉經(jīng)之前并沒有特征性的月經(jīng)異常的先兆。有的人是在規(guī)律的月經(jīng)后突然閉經(jīng)，有的是停避孕藥或分娩以后閉經(jīng)，有的則在閉經(jīng)之前表現(xiàn)為月經(jīng)周期及經(jīng)期的紊亂。

2、不孕部分患者因不孕就診而發(fā)現(xiàn)卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就診和苦惱的主要原因。有原發(fā)不孕和繼發(fā)不孕，所以建議有卵巢早衰家族史者應(yīng)盡早計(jì)劃懷孕。

3、低雌激素癥狀原發(fā)閉經(jīng)者低雌激素癥狀（潮熱和／或性交困難等）少見（22、2％），如果有也大多與既往用過雌激素替代治療有關(guān)，繼發(fā)閉經(jīng)者低雌激素癥狀常見（85、6％）。這與低雌激素癥狀是由雌激素撤退引起的理論相一致。這些低雌激素癥狀還包括萎縮性陰道炎和尿頻、尿痛等萎縮性尿道炎。

4、伴發(fā)的自身免疫性疾病的表現(xiàn)如Addison’s病、甲狀腺疾病、糖尿病、紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、白癜風(fēng)和克隆病等。另外還有腎上腺功能不全的隱匿癥狀，如近期體重的減輕、食欲減退、不明確的腹部疼痛、衰弱、皮膚色素沉著加重和嗜鹽。

5、卵巢功能間斷的自然恢復(fù)1982年Rebar等報(bào)道26例以單次FSH＞40IU／L診斷POF的患者，其中9例有卵泡功能，5例 有排卵，1例妊娠。從而強(qiáng)調(diào)以單次FSH＞40IU／L作為卵泡衰竭的證據(jù)是錯(cuò)誤的。隨后的多個(gè)研究證實(shí)染色體正常的POF患者仍有間斷的卵巢功能恢復(fù)（包括有2次或2次以上的FSH升高者）。陰道B超可發(fā)現(xiàn)30～40％的患者有卵泡結(jié)構(gòu)，以血清E2＞50pg／mL為標(biāo)準(zhǔn)則50％患者有卵泡功能，以血清P＞3ng／mL為標(biāo)準(zhǔn)則20％患者有排卵。所以，卵巢早衰并不等于卵巢功能的完全喪失，短暫的或間斷的卵巢功能的恢復(fù)是可能的。POF患者在確診后仍有5％－10％的機(jī)會(huì)懷孕。

疾病治療

對(duì)于一個(gè)年輕的POF患者來說，POF給她們帶來的不僅是生理的影響，還有更嚴(yán)重的心理的影響，特別是當(dāng)聽說卵巢早衰無藥可治且不能逆轉(zhuǎn)后，對(duì)于還未生育的患者更猶如晴空霹靂，這就意味著她們今后再也不可能有自己的后代，這種痛苦是可想而知的。隨即而來的就是對(duì)自己和家人的埋怨，如不該這么晚看病、不該避孕、不該做人流、父母的基因不好等。的確，到目前為止，除了有明確自身免疫性疾病引起的卵巢抵抗綜合征可以通過免疫抑制治療獲得肯定效果外，對(duì)大部分不明原因的特發(fā)性POF來說，尚沒有被證明確實(shí)有效的治療措施來恢復(fù)或保護(hù)卵巢功能。事實(shí)上，把大量的時(shí)間和金錢花在不見效果的促排卵上的確是一種浪費(fèi)。所以，對(duì)于卵巢早衰的患者來說，最重要的治療就是雌孕激素替代治療緩解癥狀、預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥（骨質(zhì)疏松、心血管疾病，早老性癡呆等）、防止子宮萎縮（為贈(zèng)卵胚胎移植作準(zhǔn)備），同時(shí)進(jìn)行心理治療，改變觀念，對(duì)于未生育的婦女，不要盲目期待可遇而不可求的卵巢功能的恢復(fù)甚至妊娠，應(yīng)在觀念和經(jīng)濟(jì)都接受的合適的時(shí)機(jī)接受贈(zèng)卵胚胎移植助孕。

雌孕激素替代治療（HRT）

雌孕激素替代治療對(duì)于年輕的POF患者來說是非常重要的，即可以緩解低雌激素癥狀及泌尿生殖道萎縮（為贈(zèng)卵胚胎移植作準(zhǔn)備），又可以預(yù)防遠(yuǎn)期并發(fā)癥（骨質(zhì)疏松、老年性癡呆癥等）、結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)降低37％。但長期HRT也有一定的風(fēng)險(xiǎn)，如子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的發(fā)生，但研究表明孕激素每月應(yīng)用時(shí)間大于10d時(shí)的雌孕激素替代治療可使子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)幾乎降至零，而乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)略有增加，但死亡率不增高。通常采用雌、孕激素序貫聯(lián)合方案。

預(yù)防骨質(zhì)疏松：除HRT外，每天保證1200mg的鈣的攝入。VitD 400－800IU／天，進(jìn)行必要的體育鍛煉，如走路、瑜珈或太極等。

對(duì)于POF患者，HRT雌激素用量應(yīng)比絕經(jīng)婦女多，因?yàn)槟贻p的POF患者需要更多的雌激素來緩解血管舒張癥狀和維持正常的陰道粘膜。所以一般用雌激素制劑共21d／月，后10d加孕激素。戊酸雌二醇屬天然雌激素，其藥效和藥代動(dòng)力學(xué)和E2相同，更符合生理，所以對(duì)于計(jì)劃懷孕的婦女可推薦使用。

很多文獻(xiàn)報(bào)道在HRT治療期間或停藥后的短期內(nèi)POF患者發(fā)生排卵或妊娠。并解釋可能的機(jī)理是雌激素通過負(fù)反饋減少循環(huán)中高濃度的FSH，從而解除了高促性腺激素對(duì)顆粒細(xì)胞的促性腺激素受體的降調(diào)節(jié)，隨著受體的增加，卵泡內(nèi)殘留的卵泡恢復(fù)對(duì)促性腺激素的敏感性，從而增加排卵和妊娠的可能。

促排卵治療

治療前篩選病人的條件大多是閉經(jīng)時(shí)間短、血FSH水平不太高、臨床判斷為卵泡型POF等。一般用HRT或GnRHa抑制內(nèi)源性促性腺激素（主要是FSH）至較低水平（＜20IU／L）后，予足量hMG／hCG促排卵同時(shí)B超監(jiān)測，要求hMG用量大、持續(xù)時(shí)間長。我們沒有足夠的理由來盲目地推薦患者使用促性腺激素促排卵。更正確的做法應(yīng)該是叮囑患者在感覺有雌激素增多的癥狀時(shí)（如陰道分泌物增多，乳房脹疼等）來醫(yī)院做卵泡監(jiān)測，如發(fā)現(xiàn)有優(yōu)勢卵泡，根據(jù)患者病情可積極采取措施指導(dǎo)同房或行IUI或自然周期／改良自然周期的IVF，及時(shí)抓住這個(gè)可遇不可求、來之不易的機(jī)會(huì)。

免疫治療

因免疫因素是卵巢早衰的一個(gè)肯定病因，所以對(duì)有免疫因素證據(jù)的這部分卵巢早衰患者進(jìn)行免疫抑制治療是有效的。對(duì)于染色體核型正常的卵巢早衰患者，應(yīng)用地塞米松和垂體降調(diào)節(jié)后促排卵治療對(duì)卵巢功能的恢復(fù)可能有益。

DHEA治療

DHEA50％由腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌，20％由卵巢分泌，30％由外周DHEAS轉(zhuǎn)化而來，體內(nèi)每天產(chǎn)生6－8mg，血濃度為3－35nmol／L，其水平隨年齡增長而降低。DHEA是合成雄烯二酮、睪酮、雌二醇的重要物質(zhì)，DHEA的含量高低影響這些激素的水平。

DHEA副作用很小，若用大劑量，則有痤瘡，面部毛發(fā)生長和偶爾的聲音變粗。關(guān)于它的安全性，一篇DHEA應(yīng)用50mg／d共52周的隨機(jī)雙盲研究未發(fā)現(xiàn)對(duì)脂代謝和胰島素抵抗有任何影響，而且未發(fā)現(xiàn)對(duì)子宮內(nèi)膜有負(fù)面影響。

DHEA應(yīng)在生殖專家的指導(dǎo)下應(yīng)用，應(yīng)掌握應(yīng)用的劑量和期限。一般50－75mg／d，應(yīng)用2－4個(gè)月，一旦妊娠應(yīng)停藥。將來需進(jìn)行更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)這些結(jié)果。

贈(zèng)卵胚胎移植術(shù)

我國衛(wèi)生部規(guī)定今后贈(zèng)卵的來源僅限于輔助生育技術(shù)獲得的剩余卵母細(xì)胞，所以贈(zèng)卵來源就更為局限了。Remohi等的研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)延長雌激素替代的時(shí)間等待IVF的剩余贈(zèng)卵并不影響成功率。這也明顯減少受卵者的周期取消率（改為凍存胚胎），增加新鮮胚胎移植的幾率。但作者指出雌激素替代的時(shí)間不宜超過9周，否則易出現(xiàn)突破性出血。